Synthetic studies toward total syntheses of quinolizidine alkaloids, tetrabenazine, protoemetinol and synthesis of crispine a analogs

Abstract

Quinolizidine and indolizidine are important classes of alkaloids with various intriguing biological activities. Herein we report our synthetic studies toward selected quinolizidine alkaloids; tetrabenazine and protoemetinol. Tetrabenazine is a chiral synthetic drug used for treatment of chorea associated with the Huntington’s disease. It is a pro-drug that is metabolized to the active drug dihydrotetrabenazine. Protoemetinol was isolated from Alangium Salviifolium Lamarckii and has been found to be a precursor for several other potent biologically active alkaloids with anticancer, anti-amoebic and emetic activities, etc. We used N-acyliminium ion to construct the tricyclic benzoquinolizidinone in two synthetic routes toward tetrabenazine and protoemetinol. In the first route, the tricyclic benzoquinolizidinone underwent Cope elimination to give the corresponding enamide which underwent Michael additions with methoxide and allylmagnesium bromide at the ß-carbon to give the synthetic intermediate for tetrabenazine and protoemetinol, respectively. However the subsequent α-alkylations of the resulting lactam were not successful. In the second route, the chiral imide intermediate underwent aldol reaction prior to carbonyl reduction and N-acyliminium ion cyclization. Cope elimination of the resulting benzoquinolizidine gave ß,y-unsaturated lactam intermediate with the substituent on the α -carbon of the lactam. The remaining steps require functionalization at the ß -carbon of the lactam. In this route diastereomeric product of the aldol reaction led to enantiomeric product of the Cope elimination. We use the same strategy to synthesize analogs of cytotoxic indolizidine alkaloids, crispine A and discovered that regioisomeric product of nucleophilic addition chiral succinimide led to enantiomeric product of the analogs of crispine A. Hence our finding can potentially lead to enantio-divergent synthetic route for quinolizidine and indolizidine alkaloids. ควิโนลิซิดีนและอินโดลิซิดีนเป็นกลุ่มที่สำคัญของอัลคาลอยด์ที่มีฤทธิ์ต่างๆทางชีวภาพที่น่าสนใจ ในวิทยานิพนธ์นี้จะรายงานการศึกษาการสังเคราะห์อัลคาลอยด์ควิโนลิซิดีน เตตระเบนาซีน และโปรโตเอเมติ-นอล เตตระเบนาซีนเป็นยาที่สังเคราะห์เพื่อใช้ในการรักษาอาการโคเรียในโรคฮันติงตันและยังเป็นโปรดรักที่เมื่อผ่านกระบวนการเมตาโบลิซึมจะกลายเป็นไดไฮโดรเตตระเบนาซีนที่ใช้เป็นยาได้ โปรโตเอเมตินอลสกัดได้จาก Alangium Salviifolium Lamarckii และพบว่าเป็นสารตั้งต้นสำหรับอัลคาลอยด์ที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพหลายชนิดที่มีฤทธิ์ต้านมะเร็ง ต่อต้านแบคทีเรียที่ก่อโรคและอื่นๆ เราใช้ปฏิกิริยาการปิดวงของ N-acyliminium ion เพื่อสร้างเบนโซควิโนลิซิดิโนนในสองเส้นทางการสังเคราะห์เตตระเบนาซีนและโปรโตเอเมตินอล โดยในเส้นทางแรก เบนโซควิโนลิซิดิโนนทาปฏิกิริยา Cope elimination เพื่อให้ enamide ซึ่งจะเกิด Michael addition กับ methoxide และ allylmagnesium bromide ที่ ß-carbon เพื่อให้ได้ intermediate สำหรับเตตระเบนาซีนและโปรโตเอเมตินอล ตามลำดับ อย่างไรก็ตามเมื่อทา α-alkylation ของ lactam ที่เกิดขึ้นพบว่าไม่ประสบความสำเร็จ ในเส้นทางที่สอง chiral imide จะทา aldol reaction carbonyl reduction และ ปฏิกิริยาการปิดวงของ N-acyliminium ion ตามด้วยปฏิกิริยา Cope elimination ของเบนโซควิโนลิซิดิโนนจะให้ ß,y-unsaturated lactam และมีหมู่แทนที่บน α-carbon ของ lactam โดยขั้นตอนที่เหลือคือการปรับเปลี่ยนหมู่ฟังก์ชันที่ตาแหน่ง ß -carbon ของ lactam ในเส้นทางนี้ผลิตภัณฑ์ที่เป็น diastereomer จากปฏิกิริยา aldol นำไปสู่การได้ผลิตภัณฑ์ที่เป็น enantiomer จากปฏิกิริยา Cope elimination เราจึงใช้วิธีการเดียวกันนี้ในการสังเคราะห์สารที่มีโครงสร้างคล้ายคลึงของอัลคา-ลอยด์ อินโดลิซิดีนคือ คริสปีน เอ จากปฏิกิริยาการเติม nucleophile บน chiral succinimide พบว่าผลิตภัณฑ์ที่ได้เป็น regioisomer ซึ่งจะนำไปสู่ผลิตภัณฑ์ ที่เป็น enantiomer ของสารที่มีโครงสร้างคล้ายคริสปีน เอ ดังนั้นการค้นพบของเราอาจนำไปสู่เส้นทางสังเคราะห์แบบ enantio-divergent สาหรับอัลคาลอยด์ควิโนลิซิดีน และอินโดลิ-ซิดีน อื่นๆด้วย