https://sure.su.ac.th/xmlui/handle/123456789/16131 2026-07-11T05:16:40Z 2026-07-11T05:16:40Z สิทธิศักดิ์ เอิกเชื้อ https://sure.su.ac.th/xmlui/handle/123456789/30451 2025-08-15T20:02:28Z 0018-01-01T00:00:00Z

Synthesis and Cytotoxicity Towards Cancer Cell Lines of Sorafenib Derivatives with Triazole as a Core Structure; การสังเคราะห์และความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งของอนุพันธ์โซราเฟนิบที่มีวงไตรเอโซลเป็นแกนกลาง สิทธิศักดิ์ เอิกเชื้อ Sorafenib is the first drug approved by the Food and Drug Administration of the United States (US FDA) for treatment of advanced liver. Later, it was approved for the treatment of advanced kidney, and thyroid cancers. Sorafenib inhibits various kinases, in particular B-Raf and VEGFR-2. However, sorafenib has low bioavailability and many side effects. This research aimed to synthesize new sorafenib derivatives which the core phenoxy and picolinamide ring of sorafenib were replaced with a 1,2,3-triazole ring linked with a substituted aromatic ring. Forty-nine analogues were synthesized successfully via nucleophilic addition and 1,3-dipolar cycloaddition with excellent yields (The preliminary results of 13 analogues were reported previously in my undergraduate thesis). Their inhibitory properties of HepG2 liver cancer cells, A549 lung cancer cells, HuCCA-1 gallbladder cancer cells, MOLT-3 and HL-60 blood cell carcinoma cells, and T47-D and MDA-MB-231 breast cancer cells were investigated by MTT and XTT assays. It was found that the sorafenib derivatives expressed excellent inhibitory effects on HepG2 liver cancer cells and T47-D breast cancer cells, whereas they showed moderate to poor inhibitory activities against other tested cell lines. Among the synthetic derivatives, compounds 12e (R = o-Cl), 12y (R = p-CF3), 12i’ (R = o-isopropyl), and 12m’ (R = p-t-Bu) exhibited best inhibitory effects on HepG2 similar to the original sorafenib, with the IC50 values of 5.02±2.07, 5.97±2.14, 5.40±0.35, and 5.57±0.91 µM, respectively (Sorafenib had IC50 value of 5.97±0.71 µM), but they inhibited approximately 8-10 folds less than doxorubicin (Doxorubicin had IC50 value of 0.59±0.10 µM). For inhibitory activity towards T47-D, the targets 12g (R = p-Cl), 12j (R = p-Br), 12h’ (R = p-Et), and 12p’ (R = p-NHAc) possessed the IC50 values of 5.10±0.80, 6.00±0.06, 10.59±2.03, and 11.28±0.42 µM, respectively, which were up to 3-fold superior and 8-fold inferior to sorafenib (Sorafenib had an IC50 value of 14.80±0.43 µM), and doxorubicin (Doxorubicin had an IC50 value of 0.67±0.07 µM), respectively. The structure-activity relationships indicated that the substitution on aromatic ring linking a triazole with large alkyl groups, halogen and trifluoromethyl group (CF3) enhanced their cytotoxicity against HepG2 and T47-D. para-Substituted version showed higher inhibitory activities significantly. Furthermore, it was evident that 12e and 12 m’ exhibited the highest selectivity index (SI) towards HepG2, which studied through the cytotoxicity towards normal embryonic lung fibroblast (MRC-5). The SI values of the derivatives were 3.2-4.4 times more than those of sorafenib and doxorubicin. For the binding interaction, the sorafenib derivatives 12m’ and 12e were studied in the B-Raf and VEGFR-2 proteins comparing with sorafenib. Both compounds interacted with the binding sites near to that of sorafenib. The results agreed well with their biological activities. With these evidences, sorafenib derivatives 12e and 12 m’ have been identified as the potent anti-HepG2 agents with higher safety profile than the original sorafenib and doxorubicin. Their pharmacological properties should be further studied. The candidates could be developed as the agents for the HCC therapy.; โซราเฟนิบ (Sorafenib) เป็นยาชนิดแรกที่ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (Food and Drug Administration of the United States, US FDA) เพื่อใช้ในการรักษาโรคมะเร็งตับ และต่อมาได้รับการรับรองให้ใช้รักษามะเร็งไต และมะเร็งไทรอยด์ในระยะลุกลาม โดยมีกลไกในการยับยั้งไคเนสหลายชนิด (multikinase inhibitor) โดยเฉพาะ B-Raf และ VEGFR-2 อย่างไรก็ตาม sorafenib ยังมีความสามารถในการดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือดต่ำและมีผลข้างเคียงมาก งานวิจัยนี้จึงมุ่งสังเคราะห์อนุพันธ์ sorafenib ชนิดใหม่เพื่อพัฒนาสมบัติทางเภสัชและลดผลข้างเคียงของยา โดยแทนที่ส่วน phenoxy ring ที่เป็นแกนกลาง และ picolinamide ring ของ sorafenib ด้วยวง 1,2,3-triazole ที่เชื่อมต่อกับวงแหวนเบนซีนที่มีหมู่แทนที่ชนิดต่าง ๆ โดยสามารถสังเคราะห์ sorafenib derivative โดยผ่านปฏิกิริยา nucleophilic addition และ 1,3-dipolar cycloaddition ได้อนุพันธ์ทั้งหมด 49 โมเลกุลที่มีร้อยละผลผลิตสูง (ผลงานวิจัยเบื้องต้นของ 13 โมเลกุลถูกรายงานในวิทยานิพนธ์ระดับปริญญาตรี) จากผลการทดสอบฤทธิ์การยับยั้งเซลล์มะเร็งตับ HepG2, เซลล์มะเร็งปอด A549, เซลล์มะเร็งถุงน้ำดี HuCCA-1, เซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาว MOLT-3 และ HL-60 และเซลล์มะเร็งเต้านม T47-D และ MDA-MB-231 ด้วยวิธี MTT และ XTT assay พบว่า sorafenib derivative มีความสามารถในการยับยั้งเซลล์มะเร็งตับ HepG2 และเซลล์มะเร็งเต้านม T47-D ได้ดีที่สุด แต่อนุพันธ์ยับยั้งเซลล์มะเร็งชนิดอื่นได้ไม่ดีนัก โดยโมเลกุล 12e (R = o-Cl), 12y (R = p-CF3), 12i’ (R = o-isopropyl) และ 12m’ (R = p-t-Bu) มีฤทธิ์ยับยั้งเซลล์มะเร็งตับ HepG2 เทียบเท่ากับ sorafenib ต้นแบบ โดยมี half-maximal inhibitory activities (IC50) เท่ากับ 5.02±2.07, 5.97±2.14, 5.40±0.35 และ 5.57±0.91 µM ตามลำดับ (sorafenib มีค่า IC50 เท่ากับ 5.97±0.71 µM) แต่มีฤทธิ์ยับยั้งน้อยกว่า doxorubicin ประมาณ 8-10 เท่า (doxorubicin มีค่า IC50 เท่ากับ 0.59±0.10 µM) ส่วนการยับยั้งเซลล์มะเร็งเต้านม T47-D นั้น sorafenib derivative 12g (R = p-Cl), 12j (R = p-Br), 12h’ (R = p-Et) และ 12p’ (R = p-NHAc) มีค่า IC50 เท่ากับ 5.10±0.80, 6.00±0.06, 10.59±2.03 และ 11.28±0.42 µM ตามลำดับ มีความสามารถยับยั้งเซลล์มะเร็งเต้านม T47-D ได้ดีกว่า sorafenib สูงที่สุดประมาณ 3 เท่า (sorafenib มีค่า IC50 เท่ากับ 14.80±0.43 µM) แต่น้อยกว่า doxorubicin น้อยที่สุดประมาณ 8 เท่า (doxorubicin มีค่า IC50 เท่ากับ 0.67±0.07 µM) จากการศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพ พบว่าลักษณะโครงสร้างของอนุพันธ์ที่สังเคราะห์ขึ้นสามารถยับยั้งเซลล์มะเร็ง HepG2 และ T47-D ได้ดี โดยเฉพาะหมู่แอลคิล (alkyl) บนวงแหวนเบนซีนที่เชื่อมต่อกับวง 1,2,3-triazole ที่มีขนาดใหญ่ และฮาโลเจน (halogen) และหมู่ไตรฟลูออโรเมททิล (CF3) จะช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการยับยั้งเซลล์มะเร็งได้ดีขึ้น และการแทนที่ของหมู่แทนที่ที่ตำแหน่ง para จะทำให้โมเลกุลมีฤทธิ์ยับยั้งเซลล์มะเร็งได้ดีอย่างมีนัยสำคัญ จากการศึกษาค่าดัชนีความจำเพาะเจาะจง (Selectivity Index, SI) ได้ศึกษาผ่านเซลล์เยื่อบุผิวปอด MRC-5 พบว่า sorafenib derivative มีความสามารถในการยับยั้งเซลล์มะเร็งตับ HepG2 ได้จำเพาะเจาะจงมากที่สุด โดยที่โมเลกุล 12m’ และ 12e มีค่า SI สูงที่สุด ซึ่งมากกว่ายาทั้งสอง 3.2-4.4 เท่า ในการศึกษา binding mechanism ของ sorafenib derivative 12e และ 12m’ ในโพรงโปรตีน B-Raf และ VEGFR-2 เทียบกับ sorafenib พบว่าสารทั้งสองสามารถเกิด interaction ในตำแหน่งที่ใกล้เคียงกับ sorafenib ซึ่งสอดคล้องกับผลการทดสอบฤทธิ์ทางชีวภาพ จากผลการทดลองทั้งหมดแสดงให้เห็นว่า sorafenib derivative 12m’ และ 12e มีประสิทธิภาพในการยับยั้งเซลล์มะเร็ง HepG2 ได้ดีและมีความปลอดภัยกว่า sorafenib ต้นแบบและ doxorubicin จึงเป็นโมเลกุลที่จะนำไปศึกษาสมบัติทางเภสัช และสามารถพัฒนาไปเป็นยารักษาโรคมะเร็งตับต่อไป

0018-01-01T00:00:00Z วรณัน วงษ์ชมภู https://sure.su.ac.th/xmlui/handle/123456789/28618 2024-05-16T20:06:51Z 0026-01-01T00:00:00Z

Preparation and applications of trimethylsilyl cellulose from various plant fibers; การเตรียมและการประยุกต์ใช้ไตรเมทิลไซลิลเซลลูโลสจากเส้นใยพืช วรณัน วงษ์ชมภู  Agricultural waste is a good source of cellulose which can be easily extracted by a strong base. In this research, corn husks (CH), corn silk (CS), coconut meat residue (CMR), and pineapple core (PC) were treated with 4% (w/v) NaOH solution to yield CH_1, CS_1, CMR_1, and PC_1, respectively. Then, all samples were analyzed using FT-IR, SEM-EDX, and TGA techniques. The results revealed that both lignin and hemicellulose were removed successfully. The extracted cellulose was dissolved in N, N-dimethylacetamide (DMA)/LiCl and reacted with hexamethyldisilazane (HMDS), yielding CH_TMSC, CS_ TMSC, CMR_ TMSC, and PC_ TMSC, respectively. After that, the samples were characterized using FT-IR, 1H-NMR, SEM-EDX, and TGA. The 1% (w/v) TMSC films were prepared to study the hydrolysis of TMSC under 100% RH humidity using FT-IR spectroscopy. The microencapsulation of camphor (or borneol) by trimethylsilyl cellulose was carried out according to the oil-in-water emulsion method.  The oily phase composed of TMSC and camphor (or borneol) dissolved in ethyl acetate was dispersed in 1% (w/v) SDS in an acidic aqueous solution to obtain TMSC microcapsule containing camphor (TMSC_C) or borneol (TMSC_B), respectively. Both TMSC_C and TMSC_B were studied against their non-encapsulated counterparts, TMSC_MCC, using ATR-FTIR, SEM-EDX, and TGA techniques. The 2% (w/v) of the TMSC solution was coated on filter paper to determine its waterproofing properties. Interestingly, CS_TMSC has proven the best hydrophobicity. Remarkably, ink on filter paper which coated with TMSC was dispersed under 100% RH humidity. It was found that over time, the ink was more dispersed in filter paper because TMSC turned back to cellulose.;  วัสดุเหลือทิ้งทางการเกษตรเป็นแหล่งเซลลูโลสที่ดี ซึ่งสามารถสกัดได้ง่ายโดยใช้เบสแก่ ดังนั้นในงานวิจัยนี้จึงได้นำเปลือกข้าวโพด (CH), ไหมข้าวโพด (CS), กากมะพร้าว (CMR), และแกนสับปะรด (PC) มาสกัดเซลลูโลสด้วยสารละลายโซเดียมไฮดรอกไซด์ความเข้มข้น 4% (w/v) จะได้ CH_1, CS_1, CMR_1 และ PC_1 ตามลำดับ จากนั้นนำไปตรวจสอบเอกลักษณ์ที่ได้ด้วยเทคนิค FT-IR, SEM-EDX และ TGA พบว่าสารละลายโซเดียมไฮดรอกไซด์สามารถกำจัดลิกนินและเฮมิเซลลูโลสออกไปได้ จากนั้นนำเซลลูโลสที่สกัดได้มาละลายในระบบตัวทำละลาย N,N-dimethylacetamide (DMA)/LiCl  และทำปฏิกิริยากับ Hexamethyldisilazane (HMDS) ได้ผลิตภัณฑ์เป็น CH_TMSC, CS_ TMSC, CMR_ TMSC และ PC_ TMSC ตามลำดับ แล้วนำไปตรวจสอบเอกลักษณ์ที่ได้ด้วยเทคนิค FT-IR, 1H-NMR, SEM-EDX และ TGA จากนั้นนำ TMSC ที่ได้มาเตรียมฟิล์ม TMSC ความเข้มข้น 1% (w/v) แล้วศึกษาการเปลี่ยนแปลงของ TMSC ภายใต้ความชื้น 100% RH ด้วยเทคนิค FT-IR สำหรับการทำไมโครเอนแคปซูเลชันเพื่อห่อหุ้มการบูรหรือพิมเสนด้วย TMSC โดยใช้วิธี oil-in-water emulsion โดยเตรียม oily phase จากการนำ TMSC และการบูร (หรือพิมเสน) มาละลายในเอทิลแอซิเตต แล้วนำไปกระจายตัวในสารละลาย SDS ความเข้มข้น 1% (w/v) ที่มีความเป็นกรด จะได้ไมโครแคปซูลที่ห่อหุ้มการบูร (TMSC_C) หรือพิมเสน (TMSC_B) ตามลำดับ จากนั้นนำทั้ง TMSC_C และ TMSC_B มาเปรียบเทียบกับไมโครแคปซูลที่ไม่ได้ใส่สารห่อหุ้ม (TMSC_MCC) โดยนำไปศึกษาด้วยเทคนิค ATR-FTIR, SEM-EDX, และ TGA การเตรียม TMSC ความเข้มข้น 2% (w/v) มาเคลือบบนกระดาษกรองเพื่อทดสอบคุณสมบัติในการกันน้ำ จากการคำนวณค่า %hydrophobicity พบว่า CS_TMSC มี%hydrophobicity สูงที่สุด สำหรับการทดสอบความสามารถในการเคลือบหมึกละลายน้ำบนกระดาษกรองด้วยTMSC ภายใต้ความชื้น 100% RH พบว่าเมื่อระยะเวลาผ่านไปหมึกมีการกระจายตัวมากขึ้น ซึ่งอาจเป็นผลมาจาก TMSC ที่เคลือบไว้เปลี่ยนกลับมาเป็นเซลลูโลส          

0026-01-01T00:00:00Z เบญจมาศ เรืองโรจน์ https://sure.su.ac.th/xmlui/handle/123456789/28454 2024-05-15T20:10:51Z 0004-01-01T00:00:00Z

ATTEMPTED SYNTHESIS AND ANTICANCER ACTIVITIES EVALUATION OF CANNABIDIOL AND LIMONENE DERIVATIVES; การพยายามสังเคราะห์และการศึกษาการยับยั้งเซลล์มะเร็งของอนุพันธ์ของ cannabidiol และ limonene เบญจมาศ เรืองโรจน์ Cannabis has received a lot of attention from the government and the public due to the expectation of patients for being used as a medicine and product development for export. As previously reported, one of the important compounds found in cannabis was the cannabidiol (CBD), which possessed a wide range of biologically active effects, such as reducing pain, antioxidant, anti-inflammatory, anti-tumoral, anti-convulsant and non-psychoactive. It is therefore lead to the attention of medical chemists to develop a molecular structure in the cannabidiol family to enhance its effect and can be further developed as a drug in the future. In this research, CBD derivatives were synthesized to form the epoxide ring at the double bond site at the cyclohexene ring. The epoxide ring opening was attempted with various nucleophiles prior to evaluate their biological activities. However, this was unsuccessful. Limonene is classified as a terpenoid belonging to the monoterpene category and can be found on the rind surface in citrus fruits such as oranges and lemons. In nature, limonene is found in the D-limonene form and commonly uses as a flavoring agent in the food industry and cosmetic products. Limonene has wide range of biological benefits including antimicrobial, antibacteria and anti-inflammatory activities. Thus, in this research, limonene derivatives have been prepared and extensively investigated for their biological activities. Epoxidation of (+)-limonene to form limonene oxide followed by epoxide ring opening with various nucleophiles to form the limonene derivatives. Then, these derivatives were further investigated for their biological activities.; ปัจจุบันกัญชา (Cannabis indica (Cannabis sativa forma indica)) ได้รับความสนใจอย่างมากจากภาครัฐและประชาชน จากความต้องการอย่างยิ่งของผู้ป่วยที่มีความคาดหวังต่อการนำมาเป็นยารักษาโรค และการพัฒนาผลิตภัณฑ์เพื่อการส่งออก โดยจากรายงานก่อนหน้านี้มีการสกัดและแยกสารประกอบในกัญชา โดยพบว่าสารประกอบที่น่าสนใจในกัญชา ได้แก่ กลุ่ม cannabidiol ที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพที่หลากหลาย เช่น ลดอาการเจ็บปวด ลดการอักเสบของแผล ยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง ลดอาการชักเกร็ง ลดอาการคลื่นไส้ และไม่ออกฤทธิ์ต่อจิตประสาท ดังนั้นจึงเป็นที่สนใจต่อนักเภสัชเคมี (medicinal chemists) ที่จะพัฒนาโครงสร้างโมเลกุลในกลุ่มของ cannabidiol เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการออกฤทธิ์ และสามารถพัฒนาต่อไปเป็นยาในอนาคตได้ ผู้วิจัยจึงมีความสนใจในการสังเคราะห์อนุพันธ์ของ CBD และการทดสอบฤทธิ์ทางชีวภาพของ CBD โดยการทำปฏิกิริยา epoxidaton ในตำแหน่งพันธะคู่ที่วงไซโคลเฮกซีน จากนั้นทำการพยายามเปิดวง epoxide ด้วยนิวคลีโอไฟล์หลายชนิดเพื่อนำไปทดสอบฤทธิ์ทางชีวภาพ แต่ไม่ประสบความสำเร็จ สารประกอบลิโมนีน จัดเป็นสารประเภทเทอร์พีนอยด์ (terpenoid) และอยู่ในกลุ่มโมโนเทอร์พีน (monoterpenes) สามารถพบได้ในพืชตระกูลส้ม เช่น ส้ม มะนาว เป็นต้น ซึ่งจะอยู่บริเวณผิวเปลือก โดยจะพบอยู่ในรูปของดี-ลีโมนีน (D-limonene) และนิยมนำมาใช้เป็นวัตถุปรุงแต่งกลิ่นรส (flavoring agent) ในอุตสาหกรรมอาหารหรือนำมาใช้เป็นสารแต่งกลิ่นในผลิตภัณฑ์เครื่องสำอาง เช่น แชมพู โลชั่น สบู่ เป็นต้น ลิโมนีนเป็นสารที่ได้รับความสนใจอย่างกว้างขวางเนื่องจากประโยชน์ทางชีวภาพที่หลากหลาย ได้แก่ ฤทธิ์ในการยับยั้งการเจริญเติบโตของจุลินทรีย์ แบคทีเรีย และต้านการอักเสบ ผู้วิจัยจึงมีความสนใจในการสังเคราะห์อนุพันธ์ของลิโมนีนและการทดสอบฤทธ์ทางชีวภาพของลิโมนีนโดยการเตรียม limonene oxide เริ่มจากการทำปฏิกิริยา epoxidaton จาก (+)-limonene จากนั้นทำการเปิดวง epoxide ด้วยนิวคลีโอไฟล์หลายชนิดในการสังเคราะห์ให้เกิดเป็นอนุพันธ์ของลิโมนีนเพื่อนำไปทดสอบฤทธิ์ทางชีวภาพในการยับยั้งการเจริญเติบโตของจุลินทรีย์ต่อไป

0004-01-01T00:00:00Z อิทธิพัทธ์ คล้ายปาน https://sure.su.ac.th/xmlui/handle/123456789/28448 2024-05-15T20:10:34Z 0004-01-01T00:00:00Z

Synthesis of Plicamine; การสังเคราะห์พลิคามีน อิทธิพัทธ์ คล้ายปาน The Amaryllidaceae alkaloids have become targets for synthetic chemists, due to their wide variety of bioactivities and potential for utilization in medicinal chemistry. In addition, the structural complexity of these alkaloids makes them interesting and challenging to synthesize and most of them are classified as isoquinoline alkaloids, whose structures are often different. The study showed that it was formed biogenetically by intramolecular oxidative coupling of norbelladines. At present, there is an isolation of Amaryllidaceae alkaloids from more than 100 plants and through spectroscopic structure determination. At present, our research group is studying the synthesis of natural products in the indolizidine, quinolizidine, and other related alkaloids, including isoquinoline alkaloids, using chiral succinimide and chiral glutarimide as key intermediates in the synthesis, both of which are synthesized from L-amino acid. In this research, we will discuss synthetic studies of plicamine, which are not classified as indolizidine or quinolizidine alkaloids but could be synthesized using chiral dibenzylamino-succinimide as a key intermediate as well. Plicamine is an Amaryllidaceae alkaloid isolated by Manfred’s research group in 1999 from Galanthus plicatus subsp. byzantinus, a plant native to northwestern Turkey. Moreover, plicamine possesses in vitro anti-inflammatory activity by the inhibition of lipopolysaccharide (LPS)-induced nitric oxide (NO) production.; -

0004-01-01T00:00:00Z